生命学院许文青课题组与合作者揭示Wnt 信号通路核内重要药物靶点

发布时间2023-07-13文章来源 生命科学与技术学院作者责任编辑刘玥

近日,五大联赛最新平台(中国)有限公司官网,生命科学与技术学院许文青团队与中国科学院生物物理所合作,在国际学术期刊《自然通讯》 Nature Communications)上发表题为“Structural basis of the interaction between BCL9-Pygo and LDB-SSBP complexes in assembling the Wnt enhanceosome”的研究论文报道Wnt调控的细胞核内转录复合物的组装及Pygo-LDB1-SSBP三元复合物的晶体结构,为阻断Wnt/β-catenin信号通路在癌症中的超激活提供潜在治疗靶点。

编码Wnt信号通路核心成分基因的突变是人类多种癌症中最常见的基因突变事件之一,例如导致Wnt-catenin信号通路过度激活的APC肿瘤抑制因子突变是约80%结直肠癌发生发展的关键驱动因子。虽然已有大量研究表明Wnt-catenin信号通路的异常激活对癌症的发展和癌症治疗耐药起关键作用,但由于在APCβ-catenin信号转导下游分子上尚未发现适合药物分子结合的口袋,目前仍没有被批准用于相关癌症临床治疗的Wnt信号通路抑制剂成药。

Wnt enhanceosomeWnt 增强复合体作为Wnt信号通路级联传导的细胞核内终端超大复合物,是治疗APCβ-catenin突变的癌症的最具吸引力的药物靶点。BCL9Pygo则是其转录激活所需的重要转录共激活因子,也是关键的抗癌药物靶点。但是,关于Wnt 增强复合体是如何装配的分子机制仍然知之甚少。


1. Pygo-LDB1-SSBP三元复合物的晶体结构和关键相互作用界面


为揭示Wnt 增强复合体装配机制,本工作证明BCL9PygoLDB1SSBP体外可以形成稳定的四元复合物,并揭示Pygo是连接BCL9LDB1-SSBP间接作用的中间桥梁。在此基础上,研究解析了人源Pygo-LDB1-SSBP三元复合物的晶体结构,阐明了PygoLDB1-SSBP相互作用的结构基础一个LDB1-SSBP复合物可以同时结合两个Pygo分子,且Pygo N端同源结构域内的NPF motifPygoLDB-SSBP的相互作用至关重要,它深深插入了LDB1-SSBP形成的相互作用面口袋内(图1)。这一NPF结合口袋为未来癌症药物的设计提供了重要的药物靶点,为阻断Wnt-catenin信号通路的超激活提供了全新的药物口袋。

生命学院许文青组博士后王红杨为文章的第一作者,许文青和闫小雪为文章的通讯作者。

论文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-023-39439-9